CircFAT1通過促進STAT3活化促進腫瘤干細胞和免疫逃逸
更新時間：2021-07-30 | 點擊率：980
腫瘤的干性和免疫逃逸密切相關，在腫瘤的發生和免疫治療的抵抗中起著至關重要的作用。然而，人們對協調這種聯系的潛在分子機制知之甚少。據報道，鱗狀細胞癌(SCC)中環狀RNA FAT1(CircFAT1)的升高通過促進STAT3的激活來統一和調節腫瘤干性與免疫逃避之間的正相關關系。CircFAT1基因敲除(KD)可減少體外SCC細胞的腫瘤球體形成和體內腫瘤的生長。生物信息學分析顯示circfat1kd損傷腫瘤干細胞特征并激活腫瘤細胞固有免疫。機制上，circFAT1與細胞質中的STAT3結合，阻止了由SHP1介導的STAT3去磷酸化，并促進了STAT3的激活，從而抑制了stat1介導的轉錄。此外，circfat1kd通過促進CD8+細胞浸潤到腫瘤微環境中，顯著增強了PD1阻斷免疫治療。綜上所述，結果表明circFAT1是腫瘤干細胞和抗腫瘤免疫的重要調節因子。
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)起源于口腔、口咽、喉和下咽，是一種高度侵襲性的腫瘤。頭頸部鱗狀細胞癌侵襲性很強，經常轉移到富含免疫細胞的頸部淋巴結。頭頸部鱗狀細胞癌患者在接受手術、放療、化療等常規治療后，由于腫瘤復發、轉移、耐藥等原因，5年生存率仍相對較低。zhong所周知，頭頸部鱗狀細胞癌具有低腫瘤浸潤性淋巴細胞的免疫抑制腫瘤微環境。近年來，以PD1阻斷為基礎的免疫治療聯合化療已被證實為復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療方法。不幸的是，客觀應答率仍然較低，在20%到30%的范圍內，中位應答期相對較短，這表明HNSCC對PD1封suo具有抵抗力。
癌干性和免疫逃避已成為頭頸部鱗狀細胞癌發生、發展和轉移的重要特征。越來越多的證據表明，腫瘤干細胞(cancer stem cells, CSCs)與HNSCC的發生、生長、轉移、復發和耐藥有關。為了制定有效的靶向性策略，作者需要更好地理解控制CSC支持的分子和表觀遺傳機制。許多研究都集中在抑制調控通路上，這些調控通路對cscs的莖性和腫瘤遺傳潛能至關重要。有趣的是，癌變被發現與腫瘤細胞固有的免疫抑制特征密切相關。zhong所周知，免疫在監視惡性細胞發生癌變、抑制腫瘤進展和轉移方面起著至關重要的作用。在腫瘤的發展和生長過程中，CSCs必須發展出內在的機制來逃避免疫監視。頭頸部鱗狀細胞癌經常轉移到頸部淋巴結，但不轉移到其他器官，這些器官富含免疫細胞。由于分散的CSCs介導了轉移，CSCs應該在本質上抵抗免疫細胞的殺傷，然后在淋巴結中生長。然而，關于癌癥干性和免疫逃避是如何受到分子和表觀遺傳學調控的，我們知之甚少。
circRNA是一種新型的單鏈RNA，它與3 ’RNA和5 ’RNA共價連接形成一個閉合的連續環路。越來越多的證據表明，CircRNA可能調節多種生物過程，包括信號轉導、生長和發育。雖然大多數circRNA的生物學功能尚不清楚，但有一些研究表明，circRNA調節腫瘤的發展和轉移。在HNSCC中，一組CircRNA被發現明顯失調。然而，這些CircRNA在HNSCC發生和發展中的功能作用還沒有被探索。在此，作者分析了CircRNAs在HNSCC和配對的癌旁組織中的表達譜，發現CircFAT1在HNSCC中高表達。有趣的是，作者發現CircFAT1通過激活STAT3來控制腫瘤的干性和抗腫瘤免疫，為HNSCC中CSCs的免疫逃逸提供了重要的見解。
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來源：生物谷
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