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突破常識!病毒或成為阿爾茨海默病進展元兇?

更新時間:2021-12-03  |  點擊率:772

身兼免疫學(xué)家和企業(yè)家的Leslie Norins曾在3年前宣稱,如果有哪位科學(xué)家能證明“病菌導(dǎo)致了阿爾茨海默病",就能獲得100萬美元獎金。此話一出,一石激起千層浪,有關(guān)阿爾茨海默病的致病機理再次引起了熱議。

盡管當下的主流理論認為阿爾茨海默病的根源是淀粉樣蛋白沉積,但最近一些年來,“感染論"開始逐漸受到了科學(xué)界的關(guān)注。這種理論認為,阿爾茨海默病的根源更可能是微生物感染。兩種理論看似水火不容,因為前者認為淀粉樣蛋白的沉積會進一步誘發(fā)炎癥反應(yīng),促使產(chǎn)生Tau蛋白纏結(jié),最終損害、殺死神經(jīng)元。不過,“感染論"的支持者指出,有些人并沒有患阿爾茨海默病,他們的大腦里卻依然會出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積,這些案例似乎更符合微生物感染。

今日,《自然-通訊》的一項研究給“感染論"再添力證,來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心研究者發(fā)現(xiàn),病毒表面的糖蛋白可能會促進蛋白聚集體的擴散。

研究關(guān)注了一個比較新穎的方向:蛋白致病種子(proteopathic seed)的傳播過程。這里的種子指代的便是病理性的蛋白沉積,它們不僅能在感染細胞中招募單體的病理蛋白使其成長成聚集體,還會借助細胞外囊泡或是細胞間的直接接觸傳播到未受影響的細胞。

這一過程仿佛是患者大腦中錯誤蛋白海嘯般傳播的復(fù)刻。

通常情況下,細胞外囊泡能運輸?shù)牟±硇缘鞍追浅S邢蕖5绻诓《敬嬖诘那闆r下,形勢則會有著大逆轉(zhuǎn)。因為病毒上的糖蛋白能起到幫助細胞結(jié)合的功能,增進細胞之間的聯(lián)系。

比如水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被認為能促進囊泡外運輸,幫助貨物轉(zhuǎn)運到接收細胞中,VSV-G能與幾乎所有細胞表面都表達的LDL受體結(jié)合。而在新研究的測試中,Ina M. Vorberg教授和同事發(fā)現(xiàn),VSV-G可以顯著提升細胞之間朊病毒的傳播,朊病毒是一種突變的朊蛋白,傳播時可以“感染"正常朊蛋白,并造成神經(jīng)細胞大量死亡。

研究構(gòu)建的特殊細胞系顯示,與轉(zhuǎn)染了空載體的組別相比,當供體細胞轉(zhuǎn)染了VSV-G之后,受體細胞中含有朊病毒聚集體的比例會顯著提升。而不具備細胞結(jié)合力的突變VSV-G同樣不能促進聚集體傳播。

具體來說,VSV-G除了增強細胞間的接觸,同樣也會影響細胞外囊泡,事半功倍地傳輸朊蛋白聚集體。并且,細胞外囊泡可以說是蛋白聚集體傳播的必須條件,一旦失去它,即使有VSV-G傳播效率也會下降很多。

研究同樣分析了Tau蛋白聚集體,結(jié)果與朊病毒一樣,VSV-G的表達也可以助力Tau蛋白在細胞間的傳播過程。更可怕的是,病毒糖蛋白介導(dǎo)的傳播過程可以在不同細胞系間發(fā)生。比如朊病毒感染的神經(jīng)瘤母細胞可以將蛋白聚集體傳播到成纖維細胞中。

值得警惕的是,xin冠病毒表面的刺突蛋白同樣可以實現(xiàn)傳播蛋白致病種子的功能。研究設(shè)計中,表達刺突蛋白的供體細胞可以顯著地將Tau蛋白聚集體傳播到表達ACE2受體(刺突蛋白的天然結(jié)合區(qū))的細胞系中。

究竟是淀粉樣蛋白理論還是感染論正確?這個問題或?qū)⒁鸶M一步的討論,不過有一種想法值得我們思考:淀粉樣蛋白不僅僅是一種有害物質(zhì),它本身還有著清除感染的重要作用。年齡或遺傳上的因素會打破這個系統(tǒng)的平衡,而積累過多的淀粉樣蛋白最終導(dǎo)致問題發(fā)生。

也許兩個理論結(jié)合起來才是許多神經(jīng)退行性疾病患病機制的最終答案。

參考資料:

1.Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?

2.The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease

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來源:生物探索

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