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胸腺外周T細胞耐受可防止CD8 T細胞對自身抗原或無害的非自身抗原的異常反應。

T細胞內生性(能量和克隆性缺失)和T細胞外源性(T調節(jié)細胞(Treg)介導)機制都有助于外周耐受。能量缺失和克隆缺失分別通過抑制和消除潛在致病性T細胞直接塑造外周T細胞庫。能量缺失和克隆缺失的分子特征是無法獲得效應功能或浸潤抗原表達組織，這是由于外周淋巴器官中樹突狀細胞的耐受性抗原呈遞所致。在檢查點受體(如PD-1和CTLA-4)缺乏抑制的情況下，外周耐受性被破壞，導致效應CD8 T細胞的存在。然而，盡管在外周耐受誘導過程中檢查點受體阻斷會產生效應CD8 T細胞，但一旦建立，CD8 T細胞的能量不會被檢查點受體阻斷所拯救。這表明外周耐受性誘導的二元過程，其中檢查點受體決定耐受性樹突狀細胞是否驅動CD8 T細胞分化為耐受性狀態(tài)或效應狀態(tài)。

檢查點受體抑制劑(CPIs)免疫治療導致高達70%的癌癥患者出現免疫相關不良事件(IRAEs) 。IRAEs是組織特異性的自身免疫樣副作用，通常與T細胞浸潤到受影響組織的增加有關，在某些情況下，T細胞克隆性增加。值得注意的是，irae影響的患者比例如此之大，因此不太可能所有irae都是由于cpi介導的正在進行的(亞臨床)自身免疫過程的惡化。這表明，在非自身免疫性易發(fā)環(huán)境中，cpi可以通過誘導致病性抗原特異性T細胞反應來驅動外周耐受性的破壞。然而，這發(fā)生在生命中的一個時期，當能量和缺失應該修剪外周T細胞的致病自反應性T細胞庫時。這就提出了一個問題，即免疫健康的受試者是否有自我反應性T細胞，由于檢查點受體介導的抑制而保持功能耐受性。

實驗模型的局限性，包括胸腺中抗原表達滲漏導致抗原特異性內源性CD8 T細胞缺失和Treg生成增加，使得外周和中樞耐受機制難以分離，從而阻礙了對生理外周耐受機制的理解。為了克服這些限制，研究人員開發(fā)了倒置誘導連接新抗原(NINJA)小鼠，它可以在任何外周組織中從頭誘導抗原表達，而不會對內源性CD4或CD8 T細胞產生混淆影響。NINJA小鼠具有非自身免疫易感性C57BL/6 (B6)背景，因此研究人員期望NINJA小鼠的抗原誘導通過激活或刪除抗原特異性CD8 T細胞導致外周耐受。研究人員之前觀察到，在局部NINJA抗原表達后，內源性抗原特異性CD8 T細胞在皮膚中積累，而不發(fā)生皮膚病理。

近日，研究人員使用這個模型來研究對皮膚表達抗原的耐受機制，研究如何阻止皮膚致病反應，并探索檢查點受體在這些過程中的作用。相關研究發(fā)表在《Nature》上，文章標題為：“PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens"。